弘陶资本：跨越前沿技术的死亡之井

一、投资时机:把握新技术的产业化前夕

技术的发展路径分为两种:一是破坏式创新,如智能手机之于诺基亚,新技术的出现使得产业进行彻底的更新换代;二是迭代式创新,比如芯片制程从28nm逐步迭代至7nm、5nm等,是产业在原有技术理论的基础上不断迭代完善,提高效率。

技术采用生命周期,是指新技术推向市场时,必然会面临的5个阶段,分别对应着5种截然不同的消费者,反映出人们对于新技术的接纳程度。技术成熟度曲线,是指新技术在媒体上曝光度随着时间变化的曲线,也是判断一项新技术出现、发展、成熟、推广的模型。根据技术成熟度曲线的图示,可以看出:当一项新技术诞生时,会以最疯狂的速度攀升至顶端,然后迅速下滑坠至谷底,之后再缓慢平稳地上升。

如果将技术采用生命周期和技术成熟度曲线合并来看,正是因为创新者和早期采用者的疯狂追捧,技术概念被迅速炒热,把新技术推到了期望的膨胀期,而创新者和早期采用者仅占16%的市场份额,并不能代表大众消费群体,新技术本身也还存在不少缺点、未完全经过市场的验证,使得新技术极容易陷入“死亡之井”。

(Source:《技术采用生命周期模型:新技术如何跨越“死亡之井”?》,作者:刘润)

弘陶资本认为,投资本身是胜率和赔率之间的平衡和选择,对于新技术的最佳投资介入时点应该是该技术即将产业化的前夕,有充分证据证明该技术已跨越死亡之井,逐步被大众所理解和接受。

以RNA疗法为例。RNA疗法广泛意义上是指基于特定RNA序列的靶向治疗手段,包括mRNA、siRNA、saRNA、ASO和Aptamer等细分领域,以20世纪70年代Zamecnik等人首次提出反义核苷酸ASO的概念为起点,随着科学家们在近50年的研究过程中不断深耕RNA疗法核心技术,在提高稳定性、降低脱靶性以及增强靶向药物活性等方面取得一系列突破,不断扩张治疗手段的应用范围,使RNA疗法从一个小众的基因治疗手段,逐渐迈向主流医疗市场舞台,成为炙手可热的最具发展前景的新型疗法之一。

但是RNA疗法的发展也并非一帆风顺。早在2003-2009年期间,罗氏、辉瑞和默沙东等在RNA疗法的细分领域siRNA药物赛道先后投入了累计数十亿美元进行药物研究,但由于药物递送等关键技术无法取得实质性突破,最终无奈失败离场;直到2010年,Alnylam公司发布高效靶向肝脏的GalNAc递送技术,siRNA药物领域才重新进入稳健快速发展期,在2018年迎来首个获得FDA批准上市的siRNA药物Patisiran,并且获得不俗的市场表现。

自2017年9月Alnylam公司公布Patisiran的三期临床试验达到一级、二级终点后,弘陶资本认为RNAi技术的治疗效果已基本被证实,也即将迎来产业化,于是开始在国内外寻找具有自主研发siRNA药物能力的生物医药团队,最终在2-3年的持续跟踪后,对国内外管线进度领先、具有自研核心技术的瑞博生物、圣诺制药(Sirnaomics)进行了多轮投资,其中圣诺制药还是全球首家使用RNAi技术取得抗肿瘤临床IIa期积极结果的生物制药公司,目前已通过港交所聆讯,即将于近期在港交所申请挂牌上市。

二、市场定位:寻找未被挖掘或满足的临床需求

医疗健康行业的消费者包括健康人群和患者,健康人群基数巨大,其核心诉求是保健及预防疾病,对应的产品就包括保健品、体检筛查服务、疫苗和医疗保险等;而患者群体的医疗消费巨大,病症种类各异,轻症患者(如感冒、发烧)的核心诉求主要是低成本、快速治疗,同时在治愈后进一步预防再次感染,重症患者(如癌症、自免疾病等)的核心诉求则是有药可医,细分下来可分为有药可治(患者有治疗选择)、费用可承担(患者能用得上)、依从性好(患者愿意用)、保证生活质量(患者愿意长期用)等层次。

此外,由于“PD-(L)1百抗大战”的教训还历历在目,弘陶资本还十分看重针对该等未被挖掘或满足的临床需求的研发管线布局情况,尽量避免投资研发拥挤的管线。在有药可治的层次,弘陶资本投资了必贝特,其临床进度最快的BEBT-908就是一个切实的例子。

必贝特研发的BEBT-908是针对复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤(rrDLBCL)的全球首创PI3K/HDAC双靶点抑制剂,目前已被CDE纳入“突破性治疗品种”名单,正在进行II期验证性临床试验。据统计,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在国内的患者人数存量近20万人,每年新增患者近3万人,其中10-20%患者经二线治疗后仍未得到有效缓解,最终被诊断为复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤(rrDLBCL),预后较差,中位总存活时长约4.4个月。针对rrDLBCL,国内至今只有复星凯特、药明巨诺的CAR-T获批为DLBCL的二线治疗方案,以及德琪医药引进的口服核输出抑制剂Selinexor也即将获批为rrDLBCL的治疗方案。但这两个治疗方案各有各的弊端,CAR-T生产成本极高、技术复杂,存在高风险副作用,需要经验丰富的临床团队进行全程监控,治疗费用极高(复星凯特CAR-T为120万元人民币/针),覆盖人群有限;而口服Selinexor的II期临床试验ORR仅为29%,同时消化道和CNS副作用和感染发生率较高,导致该药物的安全性不够理想。rrDLCBL是一个亟待高效治疗药物的迫切病种,而BEBT-908与CAR-T、Selinexor相比,具有疗效显著、安全性好、成本低、易推广等优点,并且暂无其余研发管线在中短期内对BEBT-908造成冲击,因此竞争环境非常理想。

三、商业前景:临床价值与经济效益共同构建核心竞争力

研发药物最终的临床价值是医药研发企业的立身之本,也是医疗健康投资人对项目判断的核心所在。与此同时,CDE也在今年7月发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》,再一次强调和呼吁药企对临床研究的规划和设计,不要只是出于临床注册的目的,而是要更多地基于对临床价值的探索。

虽然临床价值的评估并没有一套公认的方法体系,但除了上述的未被满足的临床需求和药物疗效之外,我们还需要综合考虑药物临床使用的复杂性、治疗成本和可及性等因素。比如说,复星凯特的CAR-T产品虽然疗效显著,但目前120万元人民币/针的高昂售价以及复杂的生产使用过程极大地限制了该产品的市场推广,对于大部分不具有支付能力的DLBCL患者仍然无法承担,2021年也因为过高的售价并未参与医保谈判。因此,弘陶资本在进行医疗健康投资时,还会对研发管线的疗效和经济效益进行双重把关。

从经济学的需求曲线出发,我们能看到:1、药品价格越高,有效覆盖的患者数越少,药品价格越低,有效覆盖的患者数越多;2、药品疗效更优,在同等定价下,有望触达更多患者,造成需求曲线右移;3、药品销售市场更广,从国内延展至全球市场,则在同等定价下,也有望能触达更多患者,造成需求曲线右移。

基于以上分析,弘陶资本在2017年9月跟踪RNA疗法时,也对mRNA技术平台进行了研究和走访,并且在2020年新冠疫情下,mRNA技术平台通过新冠疫苗证明了其疗效理想、研发生产相较于传统疫苗路径更为简便、生产成本较低、安全性较高等优势,最终在2020-2021年期间先后投资了艾博生物和达冕生物(RNAimmune)。

四、投资信条:过滤噪音,专注穿越周期的趋势

12月15日,资本市场传闻美国商务部正考虑制裁中国生物技术公司,受此消息影响,A股和港股的生物制药板块均迎来破位大跌。但是,医疗健康是人类共同的基础需求,具有超长周期的特性,也是国家核心竞争力之一。中国为了给国内医疗创新创造土壤,自上而下地进行了大量改革:2016年加入ICH,逐步对接国际化规则,同年新药审评制度改革;2017年公开722核查,严查临床数据造假,同年启动一致性评价;2018年推行“4+7”带量采购试点,后演变为集采和国谈。上述制度深刻改变了中国药品研发格局、审评格局、市场准入格局和监督管理体系。可以预见的是,20年以后,中国的药品会像今日中国白电行业一样具有全球领先优势和强竞争力。穿越牛熊经济周期,市场纵深横阔,外部的阻力都只是中国医疗健康行业崛起的一朵小小浪花,未来已来。

弘陶资本运用自身独特的投资方法论,多次出手布局大健康产业,先后投资了瑞博生物、艾美疫苗、海创药业、圣诺制药、达冕生物、艾博生物、必贝特和智翔金泰等数十家知名生物医药项目,其中在2021年弘陶资本收获了亮眼的成绩:海创药业、圣诺制药和艾美疫苗已过会,有望于近期发行上市;艾博生物、必贝特、智翔金泰等项目正在推进IPO申报的准备工作,瑞博生物、达冕生物也即将完成新一轮的融资,公司将迎来投资的收获期。